Антагонисты гамк рецепторов

Антагонисты гамк рецепторов

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) представляет собой основной ингибитор нейротрансмиссии в ЦНС. Эта аминокислота действует, связываясь с ГАМК-А рецепторами — лиганд-зависимыми каналами, в которых участок связывания нейромедиатора и ионный канал составляют один макромолекулярный комплекс. Поскольку ионный канал, входящий в состав ГАМК-А рецептора, селективно пропускает внутрь нейрона анионы хлора, активация ГАМК-А рецептора приводит к гиперполяризации нейрона и, таким образом, тормозит запуск потенциала нейропередачи. Механизм действия бензодиазепинов основан на связывании со специфическим участком ГАМК-А рецептора.

Фармакология ГАМК-А рецептора достаточно сложна. ГАМК-А рецептор служит основным местом действия не только бензодиазепинов, но и барбитуратов, а также обуславливает некоторые токсические эффекты этанола. На рисунке 5.3 схематически изображены участки связывания лекарств и нейромедиаторов на ГАМК-А рецепторе. Бензодиазепины и барбитураты связываются с различными участками рецептора и усиливают тормозное действие ГАМК. Они действуют посредством аллостерической регуляции, изменяя конфигурацию рецептора так, что его сродство к ГАМК увеличивается. Кроме того, эти препараты взаимно усиливают действие друг друга. Этиловый спирт также действует аллостерически, повышая сродство рецептора к ГАМК и другим препаратам. Он не связывается с самим рецептором, а изменяет мембранное окружение рецептора. В высоких дозах барбитураты и этиловый спирт, но не бензодиазепины, могут открывать каналы для ионов хлора независимо от ГАМК. Тот факт, что бензодиазепины, барбитураты и этиловый спирт действуют на один и тот же рецептор, объясняет их фармакологический синергизм (а значит опасность передозировки при комбинированном применении) и перекрестную толерантность. Перекрестная толерантность используется при детоксикации больных алкоголизмом бензодиазепиновыми препаратами.

Рис. 5.3. Схема рецептора ГАМК-А. Диаграмма иллюстрирует 3 основных участка связывания на рецепторе ГАМК-А и хлорный канал. Субъединицы, составляющие рецептор, не показаны. Хлорный канал открывается в тот момент, когда две молекулы ГАМК связываются с соответствующим участком на рецепторе. Проконвульсант бикукуллин блокирует участок связывания ГАМК. Участки связывания бензодиазепинов и барбитуратов физически отделены друг от друга и от ГАМК-связывающего участка. Соединения (например, флумазенил), конкурирующие с бензодиазепинами (например, диазепамом) за участок связывания, считаются антагонистами бензодиазепинов.

Недавно было показано, что ГАМК-А рецепторы состоят из нескольких субъединиц. Активный ГАМК-А рецептор включает две α субъединицы, две β субъединицы и γ или δ субъединицу. С бензодиазепинами взаимодействуют только те рецепторы, у которых имеется g субъединица. Выявлено несколько разновидностей a, b и g субъединиц. Разнообразие ГАМК-А рецепторов, которое обеспечивается различными сочетаниями субъединиц, используется для создания новых лекарственных препаратов. Различие ГАМК-А рецепторов позволяет надеяться на разработку в будущем новых, более селективных бензодиазепиноподобных препаратов, обладающих менее выраженным седативным эффектом или реже вызывающих зависимость.

Хотя известно, что основное действие бензодиазепинов и золпидема[61] связано с аллостерической регуляцией ГАМК-А рецепторов, остается не совсем понятен их анксиолитический эффект. Принимая во внимание широкое распространение в ЦНС рецепторов ГАМК-А, не ясно, как достигается специфическое анксиолитическое действие бензодиазепинов, применяемых в терапевтических дозах. Необходимо выяснить, какие именно ГАМК-ергические синапсы из множества присутствующих в ЦНС опосредуют анксиолитическое действие бензодиазепинов, и каковы их нормальные физиологические функции. На основе данных, полученных в опытах на животных, предполагается, что анксиолитические свойства бензодиазепинов связаны с ингибированием нейронов лимбической системы, включая миндалину, а также серотонинергических (5-HT) и норадренергических нейронов ствола мозга. Противосудорожное действие бензодиазепинов может быть связано с действием на нейроны коры.

Золпидем и залеплон.[62]

Золпидем — небензодиазепиновый снотворный препарат, относящийся к классу имадазопиридинов. Залеплон — соединение ряда пиразолопирамидинов. В отличие от бензодиазепинов эти препараты взаимодействуют только с небольшой частью ГАМК-А рецепторов, а именно с бензодиазепиновыми рецепторами I типа. По фармакологической активности золпидем и залеплон в некоторой степени пересекаются с бензодиазепинами, но обладают менее выраженным миорелаксирующим и анксиолитическим действием. Оба эти препарата эффективны при кратковременном лечении бессонницы, но по сравнению с бензодиазепинами не проявляют выраженных анксиолитических, миорелаксирующих и противосудорожных эффектов. Они быстро и полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме крови за 1-2 часа. После приема пищи всасывание этих препаратов задерживается, поэтому для достижения оптимального снотворного эффекта их следует принимать на пустой желудок. Оба препарата метаболизируются в печени. Период полувыведения короткий и составляет 2,5 часа для золпидема и 1 час для залеплона. Таким образом, седативный эффект длится очень недолго. У пожилых больных и больных с заболеваниями печени период полувыведения увеличивается. Рекомендуемые дозы для золпидема и залеплона составляют 5 или 10 мг. Меньшие дозы рекомендуется использовать у пожилых больных или при начале лечения, особенно у больных, впервые использующих снотворные. Благодаря быстрому выведению залеплон в дозах до 20 мг безопасен и не вызывает остаточных эффектов в дневное время. По некоторым данным, при прекращении приема этих препаратов рецидивы бессонницы возникают реже, чем при использовании бензодиазепинов, однако по сообщениям многих пациентов, после их отмены время засыпания увеличивается. Поскольку залеплон относительно недавно разрешен для клинического применения, достаточный опыт его использования отсутствует. Данные исследований свидетельствуют об отсутствии развития быстрого привыкания, меньшем взаимодействии с алкоголем по сравнению с бензодиазепинами, а остаточные эффекты и нарушение памяти при использовании терапевтических доз либо полностью отсутствуют, либо выражены слабо. Например, 10-20 мг препарата, принятого 5-10 часов назад, не влияют на реакцию человека при вождении автомобиля. Золпидем и залеплон значительно безопаснее бензодиазепинов с точки зрения риска развития зависимости и симптомов отмены. Тем не менее их применение может снижать уровень бодрствования, особенно при использовании высоких доз. Эти препараты безопасно назначать в комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или с другими неседативными антидепрессантами для быстрого купирования бессонницы. Среди побочных эффектов этих препаратов, помимо сонливости, следует отметить: тошноту, рвоту, диарею, головные боли и головокружение. Так же как и бензодиазепины, золпидем в высоких дозах может вызывать антероградную амнезию. Передозировка этих препаратов менее опасна. Кроме того, они реже вызывают зависимость.

Буспирон.[63]

Буспирон — небензодиазепиновый анксиолитик, применяемый для лечения генерализованного тревожного расстройства. Он относится к группе химических соединений, называемых азаспиродекандионами. Буспирон напрямую не взаимодействует с рецепторами ГАМК-А; он не конкурирует с бензодиазепинами или барбитуратами за связывание с рецептором и не обладает седативным, противосудорожным и миорелаксирующим эффектами бензодиазепинов. Главное преимущество буспирона заключается в том, что он не вызывает зависимость.

Предполагается, что буспирон проявляет анксиолитический эффект, действуя как частичный агонист 5-HT рецепторов. Считается, что серотонин действует в лимбической системе как анксиогенный нейромедиатор. Поскольку 5-HT рецепторы являются ауторецепторами, их активация буспироном снижает круговорот серотонина. В соответствии с этой теорией, буспирон рассматривается как анксиолитик. Однако исследование роли серотонина в развитии тревоги допускает существование сложных взаимосвязей между этим нейромедиатором и симптомами тревоги. Интересно, что у буспирона имеется активный метаболит 1-фенилпиперазин (1-ФП), который связывается с α2-адренорецепторами и ускоряет передачу импульса в нейронах голубого пятна. При длительном лечении доля этого метаболита в плазме крови возрастает (по сравнению с долей исходного соединения). Поэтому активация адренергической системы может играть ключевую роль как в терапевтических, так и в токсических эффектах буспирона. Действительно, норадренергические свойства 1-ФП могут объяснить способность препарата усиливать действие СИОЗС и его предполагаемую роль при лечении половой дисфункции, вызванной СИОЗС. Эти же механизмы позволяют применять буспирон в качестве препарата второй линии в лечении синдрома нарушения внимания с гиперактивностью у детей и подростков.

Буспирон полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, но сразу метаболизируется в печени, так что биодоступность препарата составляет всего 4%. Период полувыведения — от 2 до 11 часов.

По некоторым данным, при лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР) буспирон обладает такой же эффективностью, как и стандартные бензодиазепины. Чаще всего буспирон оказывается неэффективным, когда используется в качестве монотерапии для лечения панического расстройства. Оказалось, что у больных с ГТР, принимавших бензодиазепины в течение 4 недель до начала приема буспирона, реже отмечалось улучшение. В отличие от бензодиазепинов, буспирон эффективен только при регулярном использовании. Начальный эффект проявляется через 1-2 недели применения. Максимальная эффективность достигается только после 4-6 недель лечения. Об этом обязательно необходимо сообщать больным, привыкшим к использованию бензодиазепинов. Поскольку эффект развивается не сразу, буспирон не применяется для лечения острых состояний или при необходимости быстрого достижения анксиолитического эффекта. Начальная доза буспирона составляет 5 мг три раза в сутки. В большинстве исследований эффективная доза была 20-30 мг в сутки, разделенная на три приема, но для достижения максимального эффекта суточная доза может быть увеличена до 60 мг.

Поскольку буспирон не обладает перекрестной активностью с бензодиазепинами, его прием не предотвращает симптомы отмены бензодиазепинов. Следовательно, при переходе с бензодиазепинов на буспирон дозировку бензодиазепинов следует сокращать постепенно, как и в случае стандартной отмены бензодиазепинов. Если терапия буспироном начинается до завершения приема бензодиазепинов (что в принципе безопасно), важно не перепутать симптомы отмены бензодиазепинов с побочными эффектами буспирона.

Буспирон не вызывает седативного эффекта. Иногда при его приеме отмечается беспокойство. Прием буспирона не связан с нарушением выполнения психомоторных тестов. По сообщениям пациентов, головные боли, нарушения пищеварения, головокружения и парестезии возникают редко. Случаев сильной интоксикации при передозировке буспирона не отмечалось.

Результаты применения буспирона в общей медицинской практике довольно неутешительны. При лечении буспироном улучшение достигалось у меньшего числа больных, чем при лечении бензодиазепинами. Возможно, это связано с недостаточной продолжительностью применения и с неадекватной дозировкой как по вине врачей, так и по вине больных, привыкших к быстрому эффекту бензодиазепинов. Значительным преимуществом буспирона являлось отсутствие седативного эффекта и симптомов отмены, а также наличие антидепрессивного эффекта, проявляющегося при приеме больших доз препарата. Недавно буспирон стал применяться для усиления антидепрессивного действия СИОЗС (обычно в дозе по 30-45 мг/сутки). Есть также положительные примеры применения буспирона в качестве средства лечения половой дисфункции, вызванной применением СИОЗС.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:



Источник: studopedia.ru


Добавить комментарий