Бета блокаторы при сердечной недостаточности

Бета блокаторы при сердечной недостаточности

Н.В.Стуров, Т.В.Ляпунова
Медицинский факультет РУДН, Москва

Современная кардиология прошла долгий путь, прежде чем b-адреноблокаторы (БАБ) заняли прочные позиции в схемах лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН). Тем не менее, препараты этой группы используются при ХСН недостаточно широко. К средствам с наиболее убедительно доказанной эффективностью при ХСН относится бисопролол (Конкор). Статья посвящена обзору важнейших клинических исследований бисопролола при ХСН.
Ключевые слова: бисопролол, ХСН, клинические исследования.


Beta-blockers in CHF – focus on bisoprolol
N.V.Sturov, T.V.Lyapunova
Medicine Faculty of PFUR, Moscow

Modern cardiology has done a lot to put beta-blockers (BB) in current chronic heart failure (CHF) treatment guidelines as a strong position. However, this group of drugs is used in CHF not enough. Bisoprolol (Concor) belongs to BB with clearly proven efficacy in CHF. The article provides an overview of the major clinical trials of bisoprolol in CHF.
Keywords: bisoprolol, CHF, clinical trials.

Сведения об авторе:
Стуров Николай Владимирович – к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики РУДН
Ляпунова Татьяна Владимировна – к.м.н., ст. преподаватель кафедры медицинской информатики РУДН

Введение
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) продолжает оставаться важной проблемой кардиологии, являясь, по сути, печальным результатом прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. В РФ распространенность в популяции ХСН I–IV функционального класса (ФК) составляет 7% (7,9 млн человек). Клинически выраженная ХСН (II–IV ФК) имеет место у 4,5% населения (5,1 млн человек). Распространенность терминальной ХСН (III–IV ФК) достигает 2,1% случаев (2,4 млн человек) [1]. По данным североамериканской статистики, ХСН имеет преимущественное распространение (10 случаев на 1000 жителей) среди лиц старше 65 лет. Заболевание является причиной, по крайней мере, 20% госпитализаций среди больных старших возрастных групп [2, 3].
Несмотря на достижения медицины за последние 15 лет, ХСН в развитых странах по-прежнему ассоциируется с тяжелым прогнозом по течению и исходам: риск смерти в течение года колеблется от 5–10% при мягких формах ХСН до 30–40% при тяжелом ее течении [4, 5].

Использование БАБ при ХСН
Сегодня БАБ являются неотъемлемой частью терапии ХСН. Данная группа препаратов довольно гетерогенна и внутри нее у препаратов имеются существенные отличия в фармакологических свойствах (табл. 1). Безусловно, кардиоселективные БАБ должны использоваться наиболее широко.
Преимуществом кардиоселективных ББ является селективность их действия в отношении именно b1-адренорецепторов, локализующихся в миокарде, и минимальное воздействие на b2-адренорецепторы гладких мышц бронхов и артерий среднего калибра. Такие препараты наиболее предпочтительны к использованию у большинства пациентов, поскольку они лучше переносятся больными и обладают наибольшей доказательной базой в плане эффективности. Наиболее селективным в отношении b1-адренорецепторов миокарда из широко применяемых препаратов является бисопролол (см. табл. 1).
Важно помнить о наличии или отсутствии у БАБ внутренней симпатомиметической активности (ВСА), поскольку при наличии таковой пульс-урежающее действие препарата выражено слабо или отсутствует вовсе, что нежелательно при лечении кардиологических больных, поскольку урежение ЧСС, по сути, является путем реализации всех благоприятных эффектов БАБ.
Оптимальным считается снижение ЧСС до 50-60 уд/мин, что говорит о достаточной медикаментозной блокаде b1-адренорецепторов. Согласно результатам двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в течение первых 3–4 нед лечения у пациентов с артериальной гипертензией I–II ст. на фоне бисопролола в дозе 5–10 мг частота сердечных сокращений (ЧСС) снижается на 7–11 уд/мин [7].
Клинические исследования показали, что использование БАБ при ХСН ведет к снижению смертности на 30% и уменьшению частоты госпитализаций на 40% [8]. Тем не менее, только 20–40% пациентов с ХСН получают БАБ, значительная часть из них – лишь в половинной дозе от рекомендованной целевой [9]. Так, по данным исследования M.J.Calvert и соавт., в общей практике (амбулаторном звене здравоохранения Великобритании), из всех пациентов с ХСН, получающих бисопролол, целевая доза достигается только у 16,7% [10], и отнюдь не всегда это связано с проблемами переносимости (развитие брадикардии и пр.).
Во многом проблема связана с тем, что переносимость БАБ ухудшается с возрастом, поэтому при титровании дозы этих препаратов требуется наиболее тщательный подход и большее количество времени. В целом, сейчас наблюдается рост числа назначений БАБ при первичной диагностике ХСН, что связано с распространением принципов доказательной медицины в повседневную практику. Например, этот показатель в Австралии к 2010 г. увеличился в 5 раз [11].
Первое крупное исследование БАБ при ХСН (исследование CIBIS-I)
Длительное время БАБ вообще не использовались при ХСН из-за предубеждения, что эти препараты могут негативно влиять на прогноз этих пациентов за счет отрицательного инотропного и хронотропного действия. Лидирующие позиции при ХСН занимали кардиотонические средства, также как сердечные гликозиды.
Отдельные небольшие работы по успешному использованию БАБ стали появляться с 1975 г. [12].
CIBIS стало первым исследованием, в котором в столь большой выборке было показано позитивное влияние длительной терапии кардиоселективных БАБ на состояние больных с ХСН. Исследование
CIBIS с участием бисопролола можно считать одним из концепт-образующих, положивших начало серии еще более крупных исследований и последующего прочного вхождения БАБ в стандарты лечения ХСН.
В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CIBIS (n=641) были включены пациенты с ХСН III (95%) и IV (5%) ФК по NYHA; средний возраст составил 60 лет. ФВ левого желудочка должна была быть на момент включения в исследование ниже 40%, ее среднее значение составило 25,4%. У 54,5% пациентов ХСН имела ишемическую природу, у 36,2% пациентов наблюдалась ХСН в результате идиопатический дилатационной кардиомиопатии, у остальных больных ХСН имела клапанную этиологию или развилась в результате артериальной гипертензии.
Целью исследования была оценка влияния бисопролола в целевой дозе 5 мг/сут на смертность больных ХСН при добавлении препарата к стандартной терапии. При отсутствии противопоказаний пациенты получали ИАПФ и диуретики, при наличии особых показаний использовались сердечные гликозиды и антиаритмики. Продолжительность исследования составила около 2 лет, оно проводилось в 9 европейских странах (70 клинических центров) [13].
Исследование CIBIS показало высокую эффективность бисопролола у пациентов с ХСН различной этиологии. В частности, препарат достоверно улучшал функциональное состояние пациентов, в частности, снижал частоту госпитализаций по поводу обострений ХСН и понижал ФК заболевания.
В связи с тем, что в исследование были включены пациенты с выраженной ХСН, крайне низкой ФВ, а также с тем, что целевая доза бисопролола была довольно низкой, не было показано статистически достоверного влияния препарата на общую смертность и, в частности, частоту внезапной смерти. Тем не менее, в CIBIS-I было выявлено довольно значительное снижение сердечно-сосудистой смертности. Сводные результаты исследования CIBIS представлены в табл. 2.

Исследование CIBIS-II
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CIBIS II (n=2647) с участием пациентов с ХСН III (83%), IV ФК (17%) и ФВ менее 35% целевая доза бисопролола была увеличена до 10 мг [14]. Средний возраст пациентов составил 61 год, среднее значение ФВ – 27,55%. 50% больных имели ХСН ишемической природы, 12% – ХСН в результате идиопатической дилатационной кардиомиопатии. Практически все пациенты получали ИАПФ и диуретики. Исследование проводилось в 274 медицинских центрах Западной и Восточной Европы, средняя продолжительность составила 1,3 года. Исследование было остановлено раньше срока в связи с тем, что довольно быстро были выявлены явные преимущества бисопролола перед плацебо в плане снижения общей смертности и частоты внезапной смерти пациентов с ХСН (табл. 3). Эффективность препарата не зависела от тяжести и этиологии ХСН.
Метаанализ исследований CIBIS и CIBIS II показал, что при добавлении бисопролола к стандартной схеме лечения (ИАПФ, диуретики, по отдельным показаниям – дигоксин и другие препараты) общая смертность (т.е. смертность по любым причинам) у пациентов с ХСН снижалась на 29%, причем эффективность лечения была в равной степени высокой вне зависимости от тяжести заболевания [15]. Основным из факторов успешности терапии пациентов была стабильность их состояния в начале лечения.
Исследование CIBIS-III
Как правило, БАБ при ХСН добавляются к уже назначенным ранее ИАПФ или сартанам. Целью исследования CIBIS-III стал вопрос об эффективности монотерапии бисопрололом (целевая доза
10 мг/сут) в сравнении в монотерапией эналаприлом (целевая доза 10 мг дважды в сутки) в качестве начального лечения ХСН II–III ФК в течение первых 6 мес с последующей комбинацией этих препаратов [16]. В исследование были включены 1010 пациентов старше 65 лет (средний возраст 72,4 года) и ФВ менее 35% (в среднем, 28,8%). У 62,4% пациентов причиной ХСН выступала ИБС, у 36,5% – артериальная гипертензия.

Результаты исследования показали, что обе стратегии начального (инициального) лечения ХСН в виде монотерапии эналаприлом или бисопрололом одинаковы в плане прогноза – осложнения ХСН (госпитализация, смертельный исход) наблюдались в обеих подгруппах пациентов с одинаковой частотой – 36,83% и 35,25% соответственно.

Использование бисопролола у пожилых пациентов с ХСН
Не все пациенты получают именно целевые дозы БАБ при ХСН. Особенно остро эта проблема стоит у лиц пожилого возраста в связи с большей частотой развития побочного действия.
С целью изучения переносимости БАБ у пациентов старших возрастных групп с ХСН было проведено двойное слепое исследование CIBIS-ELD (n=883, 41 медицинский центр Европы) [17]. В этой работе сравнили бисопролол (целевая доза 10 мг/сут) и карведилол (целевая доза 25–50 мг дважды в сутки в зависимости от массы тела). Средний возраст включенных в исследование составил 73 года. 66% пациентов имели ХСН II ФК по NYHA, 30% – ХСН III ФК. Из сопутствующих заболеваний следует отметить наличие инфаркта миокарда в анамнезе (40% пациентов), артериальной гипертензии (83%), сахарного диабета (63%), гиперлипидемии (63%). Большинство пациентов получали ИАПФ или сартаны (85%), диуретики (74%), антиагреганты (66%). Так же обращает на себя внимание высокий процент использования органических нитратов (32%), статинов (39%). Сердечные гликозиды получали 15% больных.
Достигнуть использования целевой дозы бисопролола в результате титрования удалось у 31% пациентов, а целевой дозы карведилола – у 32% (табл. 4).
Таким образом, была показана одинаково хорошая переносимость изучаемых препаратов, однако спектр наблюдавшихся осложнений отличался: на фоне бисопролола преобладало дозозависимое уменьшение пульса, в то время как для карведилола было характерно выраженное снижение ОФВ1 (в среднем на 42 мл). Несмотря на то, что карведилол обладает дополнительными вазодилатирующими свойствами, оба препарата продемонстрировали примерно одинаковую степень воздействия на артериальное давление (снижение -9,3/-4,7 мм рт. ст. для бисопролола и -9,5/-4,2 мм рт. ст. для карведилола).
Вторичный анализ исследования CIBIS-ELD показал, что основной причиной, по которой у большинства пожилых пациентов не удалось достигнуть целевых доз БАБ, стала именно развивавшаяся брадикардия. С другой стороны, успешное достижение целевой дозы препарата без значимого снижения пульса могло быть признаком недостаточного ответа сердечно-сосудистой системы на действие препарата. Авторами исследования был сделан вывод, что у пожилых пациентов с ХСН при подборе БАБ следует ориентироваться не на достижение целевой дозы, а на достижение и поддержание целевого уровня ЧСС [18].
Кардиоселективные БАБ, в частности, бисопролол, можно использовать при наличии у пациента с ХСН компенсированного сахарного диабета, что было подтверждено в исследовании CIBIS-ELD. Данный факт так же нашел подтверждение при изучении воздействия бисопролола на гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: исследование показало, что препарат не влияет на гликемию, степень альбуминурии и липидный профиль [19].

Заключение
Бисопролол (Конкор) является бета-адреноблокатором, обладающим убедительной доказательной базой при ХСН. Эффективность препарата в равной степени высока, независимо от этиологии, тяжести ХСН и возраста пациента. Благодаря высокой кардиоселективности для бисопролола не характерно развитие бронхообструктивных осложнений. Препарат не влияет на метаболизм, а именно, не ухудшает контроль гликемии при сахарном диабете и не воздействует на уровень атерогенных липидов.

Литература
1. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (III пересмотр). М.: 2009.
2. Heart Disease and Stroke Statistics—2006 Update. Circulation. 2006; 113: e85–e151.
3.Беленков Ю.Н. Больные с хронической сердечной недостаточностью в российской амбулатоной практике: особенности контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН). Сердечная недостаточность. 2004; 1: 4–7.
4. Massie B.M., Shah N.B. Evolving trends in the epidemiologic factors of heart failure: rationale for preventive strategies and comprehensive disease management. Am Heart J. 1997; 133: 703–712.
5. Lonn E., McKelvie R. Regular review: Drug treatment in heart failure. BMJ. 2000; 320: 1188–1192.
6. Стуров Н.В., Кузнецов В.И., Кобыляну Г.Н. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний в общей врачебной практике: Учебно-методическое пособие. М.: РУДН, 2010; 73 .
7. Bisoprolol fumarate. DailyMed – Current Medication Information. Avaliable on: http://dailymed.nlm.nih.gov/
8. McMurray JJ, Stewart S. Heart failure: epidemiology, aetiology, and prognosis of heart failure. Heart 2000;83:596–602.
9. Komajda M., Follath F., Swedberg K. et al. The Euroheart Failure Survey programme—a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe: Part 2: treatment. Eur Heart J. 2003; 24: 464–474.
10. Calvert M.J., Shankar A., McManus R.J. et al. Evaluation of the management of heart failure in primary care. Fam Pract. 2009; 26 (2): 145–53.
11. Teng T.H., Hung J., Finn J. The effect of evidence-based medication use on long-term survival in patients hospitalised for heart failure in Western Australia. Med J Aust. 2010;192 (6): 306–10.
12. Eichhorn E.J., Hjalmarson A. Beta-blocker treatment for chronic heart failure. The frog prince. Circulation. 1994;90 (4): 2153–6.
13. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). CIBIS Investigators and Committees. Circulation. 1994; 90 (4): 1765–73.
14. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet. 1999; 353 (9146): 9–13.
15. McGavin J.K., Keating G.M. Bisoprolol: a review of its use in chronic heart failure. Drugs. 2002; 62 (18): 2677–96.
16. Willenheimer R., van Veldhuisen D.J., Silke B. et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation. 2005; 112 (16): 2426–35.
17. Düngen H.D., Apostolovic S., Inkrot .S et al. Titration to target dose of bisoprolol vs. carvedilol in elderly patients with heart failure: the CIBIS-ELD trial. Eur J Heart Fail. 2011; 13 (6): 670–80.
18. Gelbrich G., Edelmann F., Inkrot S. et al. Is target dose the treatment target? Uptitrating beta-blockers for heart failure in the elderly. Int J Cardiol. 2012; 155 (1): 160–6.
19. Wai B., Kearney L.G., Hare D.L. et al. Beta blocker use in subjects with type 2 diabetes mellitus and systolic heart failure does not worsen glycaemic control. Cardiovasc Diabetol. 2012; 11 (1): 14.



Источник: t-pacient.ru


Добавить комментарий