Химическое название. 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол

Общая характеристика. Прозрачный бесцветный или с желтоватым оттенком раствор

Состав лекарственного средства:

Действующее вещество – флуконазол;

50 мл раствора содержит 100 мг флуконазола, 100 мл раствора содержит 200 мг флуконазола;

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций

Форма выпуска. Раствор для инфузий 2 мг/мл

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТС. J02AC01

Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Противогрибковое средство. Ингибирует активность грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р 450, останавливает превращение ланостерола грибковой клетки в мембранный липид эргостерол. В результате этого увеличивается проницаемость клеточной мембраны, нарушается ее рост и репликация.

Активен при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз на фоне подавленного иммунитета), Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции) и Histoplasma capsulatum при нормальном или подавленном иммунитете.

У некоторых Candida krusei, dermatophytes (Microsporum, trichophyton), Aspergillus sp после длительного профилактического применения флуконазола развивается невосприимчивость к нему и перекрестная невосприимчивость с другими азолами.

Фармакокинетика. Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и при приеме внутрь;

Всасывание

При приеме внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его уровни в плазме крови (и общая биодоступность) превышают 90 % от уровней флуконазола в крови при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. C_max достигается через 0,5-1,5 часа после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе.

Распределение

90 % равновесной концентрации достигается к 4-5 дню лечения препаратом при приеме 1 раз в сутки. Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь Сss90 % ко 2-му дню. Кажущийся V_d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы − низкое (12 %), а период полувыведения составляет приблизительно 30 часов.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации препарата в  грудном молоке, слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает     80 % от уровня его в плазме. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сутки концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения – только 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед. концентрация флуконазола в роговом слое на 7-ой день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7,1 мкг/г. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 часов после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 часов.

Метаболизм и выведение

В основном флуконазол выводится почками: приблизительно 80 % препарата выводится с мочой в неизменном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Длительный период полувыведения из плазмы (30 часов) у людей позволяет принимать препарат один раз в сутки при вагинальном кандидозе и один раз в неделю при других показаниях.

Показания к применению

Лечение таких заболеваний у взрослых, как:

— Криптококковый менингит;

— Кокцидиоидомикоз;

— Инвазивный кандидоз;

— Кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек;

— Хронический оральный атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием  зубных протезов) при неэффективности местной терапии;

Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:

— Рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития;

— Рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском его развития;

— Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Применение у детей

— Лечение кандидоза слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода);

— Лечение инвазивного кандидоза;

— Лечение криптококкового менингита;

— Профилактика кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом;

— Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Способ применения и дозы

Перед использованием препарат должен быть проверен визуально на предмет отсутствия нерастворимых частиц, изменений цвета и нарушений целостности упаковки.

Флуконазол применяют внутривенно капельно со скоростью не более 10 мл/мин.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. После получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

При переводе пациента с в/в введения на пероральный прием препарата или наоборот изменения суточной дозы не требуется.

В растворе для в/в введения флуконазол растворен в 0,9 % растворе натрия хлорида. В каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль Nа⁺ и С1^—. Поэтому у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Суточная доза Флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.

 

Применение у взрослых

Показания		Рекомендации по дозированию	Продолжительность лечения
Криптококкоз	— Лечение криптококкового менингита	Нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день   Поддерживающая доза – 200-400 мг/сут	Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.
	— Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития	Рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут	В течение неограниченного времени.
Кокцидиоидомикоз		Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут	Продолжительность лечения составляет 11- 24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сут.
Инвазивные кандидозы		Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день Поддерживающая доза – 400 мг/сут	Обычно рекомендованная продолжительность лечения кандидемии составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.
Кандидоз слизистых оболочек	— Кандидоз ротоглотки	Нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день Поддерживающая доза − 100-200 мг/сут	Продолжительность лечения 7-21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом
	— Кандидоз пищевода	Нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день Поддерживающая доза − 100-200 мг/сут	Продолжительность лечения 14-30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.
	— Кандидурия	Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут	В течение 7-21 дней. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения можно увеличить.
	— Хронический атрофический кандидоз	Рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут	В течение 14 дней
	— Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек	Рекомендуемая доза составляет 50-100 мг/сут	Продолжительность лечения до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижение иммунитета.
Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, имеющих высокий риск его развития.	— Кандидоз ротоглотки         — Кандидоз пищевода	100 мг до 200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю       100 мг до 200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю	Продолжительность лечения является неограниченной для пациентов со сниженным иммунитетом.   Продолжительность лечения является неограниченной для пациентов со сниженным иммунитетом.
Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией		200 мг до 400 мг	Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм3.

Применение у детей

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза Флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день с целью более быстрого достижения постоянных Css может быть назначена ударная доза 6 мг/кг.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у больных с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут, в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозировку для взрослых; для детей с почечной недостаточностью − см. дозировку для больных с почечной недостаточностью).

Применение у детей в возрасте 4 недель и менее

У новорожденных флуконазол выводится медленно. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3 и 4 недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности препарат назначают в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (Cl креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

При однократном приеме изменения дозы не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять начальную дозу 50-400 мг в зависимости от показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) устанавливают следующим образом:

 

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент рекомендованной дозы
≥ 50	100 %
≤ 50 (без диализа)	50 %
Регулярный диализ	100 % после каждого диализа

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную в зависимости от клиренса креатинина.

Применение у пациентов с недостаточностью функции печени

Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печени, поскольку информации о применении флуконазол у этой категории пациентов недостаточно.

Побочное действие

Наиболее частыми побочными реакциями (≥1/10) являются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы крови.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: анемия. Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы. Редко: анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства. Нечасто: снижение аппетита. Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Психические нарушения. Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы. Часто: головная боль. Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушения вкуса. Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вертиго.

Со стороны сердца. Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота. Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Гепатобилиарная система. Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы. Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина. Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Часто: сыпь. Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит, крапивница, повышенное потоотделение. Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети

Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к  любому из вспомогательных веществ препарата.

• Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентами, которые применяют Флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).

• Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP2А4 (например, цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Передозировка

Получено сообщение о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинации и параноидальном поведении. При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени выводится с мочой, форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50 %.

Меры предосторожности

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель  эффективности составляет менее 20 %. Поэтому Флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций для дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций для дозового режима для лечения таких заболеваний нет.

Мочевыводящая система. Пациентам с нарушением функции  почек препарат следует применять с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).

Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии. При изменении функциональных проб печени на фоне применения флуконазола необходимо тщательное наблюдение с целью раннего выявления более тяжелого поражения печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить.

Сердечно-сосудистая  система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата Флуконазол. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение лекарственных средств, влияющих на интервал QT. Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение с препаратами, которые пролонгируют интервал QT и метаболизируются с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QT при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, что можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Также Флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих Флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

Беременность и лактация. Данные, полученные при разовом или повторном применении флуконазола в обычных дозах (<200 мг/сут)  нескольким сотням беременных женщин в течение I триместра беременности, не продемонстрировали нежелательных эффектов на плод. Сообщалось о многочисленной врожденной патологии у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра), матери которых принимали высокие дозы флуконазола (400-800 мг/сут) в течение не менее трех или более месяцев для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Применение препарата в период беременности возможно только в случае, если польза от применения превышает потенциальный риск. Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые угрожают жизни. Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации ниже, чем в плазме крови. Кормление грудью следует прекратить на период лечения. Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола.

Влияние на способность управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами. Исследований влияния препарата Флуконазол на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности  развития головокружения или судорог при применение препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства − производные азола, флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на     12 %), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и ЖКТ, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе    800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении в/в. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т. ч. мерцание/трепетание желудочков (аритмия типа «пируэт»). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза/сут приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QТ на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.                                                                  

Циклоспорин: у пациентов после трансплантации почки применение флуконазола в дозе    200 мг/сут приводит к медленному повышению конценурации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови.

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако следует это учитывать.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола АUС этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола 1 раз в неделю − АUС этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению АUС на 25 % и длительности Т1/2 флуконазола на 20 %. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме приводит к увеличению Т1/2 пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместно флуконазол и пероральные препараты сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса приводит к повышению сывороточных концентраций последнего. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус и флуконазол, следует тщательно наблюдать.

Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установлено, однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение концентраций зидовудина, которое, вероятно, обусловлено снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %).

При применении у ВИЧ-инфицированных пациентов зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 ч в течение 7 дней в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него с интервалом в 21 день между двумя схемами, установлено значительное увеличение AUC зидовудина (74 %) при одновременном применении с флуконазолом. Пациентов, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.

Астемизол: Совместное применение флуконазола и астемизола может уменьшить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях − к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызвать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной летальности. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих препаратов потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, к внезапной сердечной летальности. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Альфентанил: при одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно, из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам выявило небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции А. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола и целекоксиба повышались Сmах и AUC целекоксиба. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: cообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Стало известно, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Эверолимус: хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови путем ингибирования CYP3A4.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана в его активного метаболита (Е-31 74), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может быть необходима коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты: при одновременном применении с флуконазолом повышались Сmах и АUС флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном повышались Сmах и АUС фармакологически активного изомера (S-(+)-ибупрофена). Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВС, которые метаболизируются СYР2С9 (например напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано осуществлять мониторинг побочных реакций, связанных с НПВС. Может потребоваться корректировка дозы НПВС.

Преднизон: cообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Вероятно, отмена флуконазола, вызвала усиление активности СYР3А4 и ускорение метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.

Саквинавир: флуконазол повышает АUС и Сmах саквинавира из-за подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом СYР3А4 и через ингибирование Р-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться корректировка дозы саквинавира.

Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования СYР3А4 может привести к повышению концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол: (ингибитор СYР2С9 и СYР3А4): одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению максимальной концентрации и АUС вориконазола. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдения по развитию побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Одновременное применение флуконазола с препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами системы цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. При одновременном назначении флуконазола, в случае отсутствия достоверной информации, необходимо соблюдать осторожность. Пациентов следует тщательно наблюдать.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленное взаимодействие установлено при многократном применении флуконазола; взаимодействие с препаратами в результате однократного приема флуконазола неизвестно.

Следует учитывать, что взаимодействие с другими препаратами специально не изучалось, но оно возможно.

Фармацевтическое взаимодействие

Флуконазол − совместим со следующими растворами: 20 % раствор глюкозы, раствор Рингера, раствор Хартманна, раствор калия хлорида в глюкозе, 4,2 % раствор натрия бикарбоната, аминофузин, изотонический физиологический раствор. Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее, смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Условия хранения. Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности 3 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска. По рецепту.

Упаковка. По 50 мл или 100 мл в контейнеры полимерные для инфузионных растворов.

Каждый полимерный контейнер вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в прозрачный пакет.

Для стационаров: каждый контейнер полимерный помещают в прозрачный пакет и укладывают 100 упаковок вместе с 5-10 инструкциями по медицинскому применению в ящики из картона гофрированного.

Информация о производителе

Белорусско-голландское совместное предприятие общество с ограниченной ответственностью «Фармлэнд», Республика Беларусь
222603, Минская область, г. Несвиж, ул. Ленинская, 124-3
Тел./факс 8(017)2624994, тел. 8(01770)63939

 

Источник: pharmland.by