Левемир флекспен какого действия

Левемир флекспен какого действия

Фармакодинамика

Гипогликемический препарат.

Механизм действия

Производится методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae. Является растворимым базальным аналогом человеческого инсулина длительного действия с плоским профилем активности.

Профиль действия препарата Левемир ФлексПен значительно менее вариабелен по сравнению с инсулин-изофаном и инсулином гларгин.

Пролонгированное действие препарата Левемир ФлексПен обусловлено выраженной самоассоциацией молекул инсулина детемир в месте инъекции и связыванием молекул препарата с альбумином посредством соединения с боковой жирнокислотной цепью. Инсулин детемир по сравнению с инсулин-изофаном к периферическим тканям-мишеням поступает медленнее. Эти комбинированные механизмы замедленного распределения обеспечивают более воспроизводимый профиль абсорбции и действия препарата Левемир ФлексПен по сравнению с инсулин-изофаном.

Для доз 0.2-0.4 ЕД/кг 50% максимальный эффект препарата наступает в интервале от 3-4 ч до 14 ч после введения. Продолжительность действия составляет до 24 ч в зависимости от дозы, что обеспечивает возможность введения 1 раз/сут или 2 раза/сут. При двукратном ежедневном режиме введения Css достигается после введения 2-3 доз препарата.

После п/к введения наблюдался фармакодинамический ответ, пропорциональный введенной дозе (максимальный эффект, продолжительность действия, общий эффект).

В длительных исследованиях были продемонстрированы низкие показатели суточных колебаний концентрации
глюкозы плазмы при лечении пациентов препаратом Левемир ФлексПен в отличие от изофан-инсулина.

В длительных исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших терапию базальным инсулином в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами, было продемонстрировано, что гликемический контроль (по показателю гликозилированного гемоглобина — НbА) на фоне терапии препаратом Левемир ФлексПен, был сравним с таковым при лечении инсулин-изофаном и инсулином гларгин с низким приростом массы тела.

Таблица 1. Изменение массы тела при инсулинотерапии

Длительность исследования Инсулин детемир однократно Инсулин детемир двукратно Инсулин-изофан Инсулин гларгин
20 недель + 0.7 кг + 1.6 кг
26 недель + 1.2 кг + 2.8 кг
52 недели + 2.3 кг + 3.7 кг + 4 кг

В исследованиях применение комбинированной терапии препарата Левемир ФлексПен и пероральных гипогликемических препаратов привело к снижению риска развития легкой ночной гипогликемии на 61-65% в отличие от инсулин-изофана.

Было проведено открытое рандомизированное клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не достигших целевых показателей гликемии на фоне терапии пероральными гипогликемическими препаратами.

Исследование началось с 12-недельного подготовительного периода, во время которого пациенты получали комбинированную терапию лираглутидом в сочетании с метформином, и на фоне которой 61% пациентов достигли показателя НbА<7%. 39% пациентов, не достигших целевых значений гликемии на фоне проведенной комбинированной терапии лираглутидом с метформином, были рандомизированы в две терапевтические группы для получения дальнейшего лечения. Пациентам одной из терапевтических групп, дополнительно к терапии лираглутидом с метформином, был назначен препарат Левемир ФлексПен в ежедневной однократной дозе; пациенты другой продолжали получать лираглутид в комбинации с метформином в течение последующих 52 недель. На протяжении этого периода терапевтическая группа, получавшая дополнительно к терапии лираглутидом с метформином ежедневную однократную инъекцию препарата Левемир ФлексПен, продемонстрировала дальнейшее снижение показателя НbАс исходных 7.6% до уровня 7.1% в конце 52-недельного периода, при отсутствии эпизодов тяжелой гипогликемии. При добавлении дозы препарата Левемир ФлексПен к терапии лираглутидом сохранялось преимущество последнего в отношении статистически значимого уменьшения массы тела у пациентов (см. Таблицу 2).

Таблица 2. Данные клинических исследований — терапия препаратом Левемир, назначенная дополнительно к комбинированной схеме лечения лираглутидом с метформином

Недели лечения Пациенты, рандомизированные для получения терапии препаратом Левемир ФлексПен в дополнение к терапии лираглутид+метформин
n=160
Пациенты, рандомизированные для получения терапии лираглутид+метформин
n=149
Коэффициент достоверности изменений
Р-value
Среднее изменение значения показателя НbА по сравнению с исходной точкой испытания (%) 0-26 -0.51 +0.02 <0.0001
0-52 -0.5 0.01 <0.0001
Соотношение пациентов, достигших целевого значения показателя НbА<7% (%) 0-26 43.1 16.8 <0.0001
0-52 51.9 21.5 <0.0001
Изменение массы тела пациентов по сравнению с показателями в исходной точке испытания (кг) 0-26 -0.16 -0.95 0.0283
0-52 -0.05 -1.02 0.0416
Эпизоды легкой гипогликемии (на количество пациенто-лет экспозиции испытуемого препарата) 0-26 0.286 0.029 0.0037
0-52 0.228 0.034 0.0011

В долгосрочных исследованиях (≥6 мес) с участием пациентов с сахарным диабетом 1 типа показатель концентрации глюкозы в плазме крови натощак был лучше на фоне лечения препаратом Левемир ФлексПен по сравнению с инсулин-изофаном, назначаемым в базис/болюсной терапии. Гликемический контроль (HbA) на фоне терапии препаратом Левемир ФлексПен был сравним с таковым при лечении инсулин-изофаном, но с более низким риском развития ночной гипогликемии и отсутствием увеличения массы тела на фоне применения препарата Левемир ФлексПен.

Результаты клинических исследований по оценке базис/болюсного режима инсулинотерапии, свидетельствуют о сопоставимой частоте развития гипогликемии в целом на фоне терапии препаратом Левемир ФлексПен и изофан-инсулином. Анализ развития ночных гипогликемий у пациентов с сахарным диабетом 1 типа продемонстрировал значительно более низкую частоту развития легких ночных гипогликемий на фоне применения препарата Левемир ФлексПен (когда пациент самостоятельно может устранить состояние гипогликемии, и когда гипогликемия подтверждена результатом измерения концентрации глюкозы в капиллярной крови менее 2.8 ммоль/л или результатом измерения концентрации глюкозы в плазме крови менее 3.1 ммоль/л), по сравнению с таковой при применении изофан-инсулина; при этом между двумя исследуемыми препаратами не выявлено различий по частоте наступления эпизодов легких ночных гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Профиль ночной гликемии является более плоским и ровным у препарата Левемир ФлексПен по сравнению с изофан-инсулином, что отражается в более низком риске развития ночной гипогликемии.

При применении препарата Левемир ФлексПен наблюдалась выработка антител. Однако этот факт никак не влияет на гликемический контроль.

Беременность

В ходе рандомизированного контролируемого клинического исследования, включающего 310 беременных женщин с сахарным диабетом 1 типа, проводилась оценка эффективности и безопасности препарата Левемир ФлексПен в базис/болюсном режиме терапии (152 пациентки), по сравнению с изофан-инсулином (158 пациенток), в комбинации с инсулином аспарт, применяемым в качестве прандиального инсулина.

Результаты исследования показали, что у пациенток, получавших препарат Левемир ФлексПен, отмечено схожее, по сравнению с группой, получающей изофан-инсулин, снижение показателя HbAна 36 неделе беременности. Группа пациенток, получавших терапию препаратом Левемир ФлексПен, и группа, получавшая терапию изофан-инсулином, на протяжении всего периода беременности демонстрировали сходство по общему профилю HbA.

Целевой уровень HbA ≤6% на 24 и 36 неделе беременности был достигнут у 41% пациенток в группе терапии препаратом Левемир ФлексПен и у 32% пациенток в группе терапии изофан-инсулином.

Концентрация глюкозы натощак на сроках беременности 24 и 36 недель был статистически значимо ниже в той группе женщин, которая принимала препарат Левемир ФлексПен, по сравнению с группой, получавшей терапию изофан-инсулином.

В течение всего периода беременности не было выявлено статистически значимых различий между пациентками, получавшими препарат Левемир ФлексПен и изофан-инсулин, по частоте развития эпизодов гипогликемии.

Обе группы беременных женщин, получавшие лечение препаратом Левемир ФлексПен и изофан-инсулином, продемонстрировали аналогичные результаты по частоте наступления у них нежелательных явлений в течение всего срока беременности; однако, выявлено, что в количественном отношении частота наступления серьезных нежелательных явлений у пациенток в течение всего срока беременности (61 (40%) против 49 (31%)), у детей в течение периода внутриутробного развития и после рождения (36 (24%) против 32 (20%)) была выше в группе лечения препаратом Левемир ФлексПен по сравнению с группой терапии изофан-инсулином.

Количество живорожденных детей от матерей, которые забеременели уже после того, как были рандомизированы в терапевтические группы для получения лечения одним из испытуемых препаратов, составило 50 (83%) в группе лечения препаратом Левемир ФлексПен и 55 (89%) в группе лечения изофан-инсулином.

Количество детей, родившихся с врожденными пороками развития, составило 4 (5%) в группе лечения препаратом Левемир ФлексПен и 11 (7%) в группе лечения изофан-инсулином. Из них серьезные врожденные пороки развития отмечены у 3 (4%) детей в группе лечения препаратом Левемир ФлексПен и 3 (2%) в группе лечения изофан-инсулином.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения препарата Левемир ФлексПен у детей была изучена в ходе двух контролируемых клинических исследований продолжительностью 12 месяцев с участием подростков и детей в возрасте старше 2 лет, страдающих сахарным диабетом 1 типа (всего 694 пациента); одно из этих исследований включало в общей сложности 82 ребенка с сахарным диабетом 1 типа в возрастной категории от 2 до 5 лет. Результаты этих исследований продемонстрировали, что гликемический контроль (HbA) на фоне терапии препаратом Левемир ФлексПен был сравним с таковым при лечении изофан-инсулином, при их назначении в базис/болюсной терапии. Кроме того, отмечен более низкий риск развития ночной гипогликемии (на основании значений концентрации глюкозы в плазме, измеренных пациентами самостоятельно) и отсутствие прироста массы тела (стандартное отклонение для массы тела, скорректированной в соответствии с полом и возрастом пациента) на фоне лечения препаратом Левемир ФлексПен, по сравнению с изофан-инсулином.

Одно из клинических исследований было продлено еще на 12 месяцев (в общей сложности получены клинические данные за 24 месяца) с целью получения более полной базы данных для проведения оценки образования у пациентов антител на фоне долговременного лечения препаратом Левемир ФлексПен.

Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о том, что в течение первого года лечения на фоне приема препарата Левемир ФлексПен произошло увеличение титра антител к инсулину детемир; однако к концу второго года лечения титр антител к препарату Левемир ФлексПен снизился у пациентов до уровня, незначительно превышающего исходный на момент начала терапии препаратом Левемир ФлексПен. Таким образом, доказано, что образование антител у больных сахарным диабетом на фоне лечения препаратом Левемир ФлексПен не оказывает отрицательного влияния на уровень гликемического контроля и дозу инсулина детемир.

Фармакокинетика

Всасывание

При п/к введении концентрации в сыворотке крови были пропорциональны введенной дозе (Cmax, степень всасывания).

Cmax достигается через 6-8 ч после введения. При двукратном ежедневном режиме введения Css достигается после 2-3 введений. Внутрииндивидуальная вариабельность всасывания ниже у препарата Левемир ФлексПен по сравнению с другими препаратами базального инсулина.

Распределение

Средний Vd инсулина детемир (приблизительно 0.1 л/кг) указывает на то, что большая часть инсулина детемир циркулирует в крови.

Результаты исследований связывания белков in vitro и in vivo показывают отсутствие клинически значимого взаимодействия между инсулином детемир и жирными кислотами или другими препаратами, связывающимися с белками.

Не выявлено фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия между лираглутидом и препаратом Левемир ФлексПен, в равновесном состоянии, при одновременном введении пациентам с сахарным диабетом 2 типа препарата Левемир ФлексПен в однократной дозе 0.5 ЕД/кг и лираглутида 1.8 мг.

Метаболизм

Инактивация инсулина детемир сходна с таковой у препаратов человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными.

Выведение

Терминальный T1/2 после п/к инъекции определяется степенью всасывания из подкожной ткани и составляет 5-7 ч в зависимости от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинически значимых межполовых различий в фармакокинетике препарата Левемир ФлексПен выявлено не было.

Фармакокинетические свойства препарата Левемир ФлексПен были исследованы у детей (6-12 лет) и подростков (13-17 лет) и сравнены с фармакокинетическими свойствами у взрослых пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Различий не выявлено.

Клинически значимых различий в фармакокинетике препарата Левемир ФлексПен между пожилыми и молодыми пациентами, или между пациентами с нарушениями функции почек и печени и здоровыми пациентами, не выявлено.

Данные доклинических исследований по безопасности

Исследования in vitro, в человеческой клеточной линии, включая исследования по связыванию с рецепторами инсулина и ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста), показали, что инсулин детемир имеет низкое сродство к обоим рецепторам и мало влияет на рост клеток по сравнению с человеческим инсулином.

Доклинические данные, основанные на обычных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсического влияния на репродуктивную функцию, не выявили какой-либо опасности для человека.



Источник: drugs.thead.ru


Добавить комментарий