Неопиоидные анальгетики центрального действия препараты

Неопиоидные анальгетики центрального действия препараты

Глава 14.

^

Анальгезирующие средства (анальгетики) — средства, основным эффектом которых является избирательное уменьшение или устранение болевой чувствительности (анальгезия) в результате резорбтивного действия лекарствен­ного вещества. Анальгетики в терапевтических дозах не вызывают потерю созна­ния, не угнетают другие виды чувствительности (температурную, тактильную и др.) и не нарушают двигательных функций. Этим они отличаются от средств для наркоза, которые устраняют ощущение боли, но при этом выключают сознание и другие виды чувствительности, а также от местных анестетиков, которые неизби­рательно угнетают все виды чувствительности.

Боль является сложной защитной реакцией. Болевые ощущения воспринима­ются специальными рецепторами — ноцицепторами, которые расположены в коже, мышцах, капсулах суставов и внутренних органов, надкостнице и могут стимулироваться механическими, термическими и химическими раздражителя­ми. Эндогенные соединения (брадикинин, гистамин, серотонин, простагланди-ны) могут сенсибилизировать эти рецепторы к внешним раздражителям, а также непосредственно вызывать боль (например, при воспалении). Ноцицептивные импульсы распространяются по С-, и А8-волокнам афферентных нервов и посту­пают в центральную нервную систему к нейронам задних рогов спинного мозга. Здесь через систему вставочных нейронов возбуждение направляется по трем путям:

  1. в передние рога спинного мозга -» на двигательные мотонейроны. Их воз­буждение проявляется быстрым защитным двигательным рефлексом со стороны скелетных мышц;
  2. в боковые рога спинного мозга — на вегетативные нейроны симпатического отдела нервной системы, стимуляция которой приводит к функциональной адап­тации внутренних органов (например, повышение артериального давления);
  3. в головной мозг — по восходящим афферентным трактам к высшим струк­турам восприятия и оценки боли — стволу головного мозга, ретикулярной фор­мации, таламусу, лимбической системе, коре головного мозга.

Очевидно, что нейроны задних рогов спинного мозга имеют ключевое значе­ние в восприятии и оценке болевой информации. Активность этих нейронов на­ходится под контролем супраспинальной антиноцицептивной системы (так на­зываемый контроль афферентного входа). В подкорковых структурах головного мозга (околоводопроводное серое вещество, большое ядро шва, голубое пятно) расположены нейроны, аксоны которых образуют нисходящие тормозные пути, заканчивающиеся на нейронах задних рогов спинного мозга. Активация нисхо­дящей тормозной системы приводит к уменьшению выделения «ноцицептивных» медиаторов (субстанция Р, глутамат) и снижению активации вставочных нейро­нов, передающих информацию о боли. Таким образом, активация супраспиналь­ной антиноцицептивной системы вызывает торможение проведения болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга, что приводит к повышению порога болевой чувствительности.

Иммунохимический анализ показал, что на нейронах околоводопроводного серого вещества, большого ядра шва и задних рогов спинного мозга находятся так называемый опиоидные рецепторы, специфические места связывания, с ко­торыми взаимодействуют эндогенные анальгетические пептиды — энкефалины (содержат 5 аминокислот), динорфины (содержат 17 аминокислот) и эндорфины

(содержат 31 аминокислоту). Различают несколько подтипов опиоидных рецеп­торов, которые различаются по чувствительности к вышеперечисленным эндо­генным лигандам и эффектам, вызываемым активацией этих рецепторов:

  • u-рецепторы, которые активируются р-эндорфином; при возбуждении этих рецепторов развивается анальгезия, седативный (успокаивающий) эффект, угне­тение дыхательного центра, эйфория (положительные эмоции, повышенное на­строение, ощущение душевного комфорта, не связанные с реальной действитель­ностью) и лекарственная зависимость, брадикардия, миоз, снижение моторики желудочно-кишечного тракта. Выделено три подтипа ц-рецепторов — ц,, ц2 и ц3.
  • 8-рецепторы, которые активируются мет-энкефалином и лей-энкефалином, при стимуляции этих рецепторов развивается анальгезия, угнетение дыхания, снижение моторики желудочно-кишечного тракта.
  • к-рецепторы, эндогенными лигандами которых являются динорфины, сти­муляция этих рецепторов сопровождается угнетением проведения болевых импуль­сов на уровне спинного мозга (спинальная анальгезия), развивается седативный эффект, миоз; для агонистов к-рецепторов характерна дисфория (отрицательные эмоции, ощущение дискомфорта), возможно развитие физической зависимости, возникает небольшое снижение моторики желудочно-кишечного тракта.

Опиоидные рецепторы связаны с G.-белками, их стимуляция вызывает угне­тение активности аденилатциклазы и снижение концентрации цАМФ в клетке. Кроме того, опиоиды открывают связанные с G-белками калиевые каналы, при этом повышается выход ионов калия из клетки, что приводит к гиперполяриза­ции мембраны. Вследствие этого в пресинаптических мембранах нейронов бло­кируется вход ионов кальция в клетку и уменьшается выделение медиаторов из пресинаптических окончаний. В частности, из окончаний первичных афферен-тов в задних рогах спинного мозга уменьшается выделение «ноцицептивного» медиатора (медиатора боли) вещества Р и таким образом снижается активирую­щее воздействие на вставочные нейроны, участвующие в передаче болевых им­пульсов в высшие центры. Кроме того, гиперполяризация мембран вставочных нейронов также приводит к угнетению их активности. Нисходящие тормозные пути антиноцицептивной системы образованы аксонами норадренергических и серотонинергических нейронов.

Анальгезирующие средства по механизму и локализации действия подразде­ляются на следующие группы:

^

Опиоидные (наркотические) анальгетики:

а) агонисты;

б) частичные агонисты;

в) агонисты-антагонисты.

Неопиоидные препараты с анальгетической активностью.

Анальгетики смешанного действия (опиоидный и неопиоидный компоненты).

Анальгезирующие средства преимущественно периферического действия.

^

14.1.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики

Эти вещества являются агонистами опиоидных рецепторов антиноцицептив­ной системы и оказывают обезболивающее действие без утраты сознания или погружения в сон и угнетения других видов чувствительности.

Основным механизмом анальгетического действия опиоидных анальгетиков является: 1) угнетение проведения болевых импульсов в афферентных путях ЦНС (нарушение передачи импульсов с окончаний первичных афферентов на вставоч­ные нейроны спинного мозга); 2) усиление тормозного влияния нисходящей ан-тиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов в афферентных путях ЦНС; 3) изменение эмоциональной оценки боли.

Действие наркотических анальгетиков опосредуется через опиоидные ре­цепторы.

  1. В результате возбуждения пресинаптических опиоидных рецепторов, на­ходящихся на окончаниях первичных афферентов, уменьшается выделение суб­станции Р из окончаний первичных афферентов, при этом нарушается передача болевых импульсов на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга. Вслед­ствие стимуляции постсинаптических опиоидных рецепторов нарушается про­цесс деполяризации постсинаптической мембраны и угнетается активация вста­вочных нейронов под действием медиатора. Все это приводит к нарушению передачи болевых импульсов на уровне спинного мозга (спинальное действие) (рис. 14.1).
  2. При стимуляции опиоидных рецепторов в сером околоводопроводном ве­ществе и некоторых других отделах ствола мозга происходит активация нисходя­щей антиноцицептивной системы, оказывающей тормозное влияние на передачу болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга (супраспинальное действие). Нисходящие тормозные влияния осуществляются при участии серо-тонина и норадреналина (см. рис. 14.1).

3. В результате действия наркотических анальгетиков на высшие отделы ЦНС изменяется эмоциональная оценка боли, снижается ее восприятие (даже если чувство боли сохраняется, оно меньше беспокоит больного).

Среди веществ, стимулирующих опиоидные рецепторы, выделяют полные агонисты опиоидных рецепторов (вещества, которые способны вызвать максималь­ный для данной системы эффект), частичные агонисты опиоидных рецепторов (вещества, которые всегда вызывают эффект, меньший максимального) и агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов (стимулируют рецепторы одного под­типа и блокируют рецепторы другого подтипа).

^

а) Природные наркотические анальгетики (опиаты)

Морфин (Долтард, Морфилонг), омнопон (Пантопон), кодеин

б) ^ Тримеперидин (Промедол), фентанил, метадон

2. Частичные агонисты и агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов Пентазоцин (Фортрал), буторфанол (Бефорал, Стадол), налбу-фин (Нубаин), бупренорфин

^

Природные наркотические анальгетики (опиаты)

Источником получения морфина и других природных наркотических аналь­гетиков является опий — высохший на воздухе млечный сок, который получают из надрезов на незрелых коробочках мака снотворного (Papaver somniferum). Опий использовался в качестве болеутоляющего средства более 6000 лет назад (в Древ­нем Египте, Греции и Риме), а его способность вызывать физическую и психи­ческую зависимость (пристрастие) стала являться предметом озабоченности, на­чиная с XVIII века.

Опий содержит более 20 алкалоидов. Алкалоиды фенантренового ряда (мор­фин, кодеин) обладают анальгезирующей и противокашлевой активностью; ал­калоиды изохинолинового ряда не являются анальгетиками, обладают спазмоли­тическим эффектом (папаверин),

Морфин — производное фенантрена, основной алкалоид опия (10% концен­трации). Морфин был выделен из опия в 1806 г. немецким ученым Сертюрнером, который назвал его по имени бога сна Морфея {Morpheus). Химическая структура морфина была установлена в 1925 г., а в 1952 г. был осуществлен его синтез, одна­ко в промышленных масштабах более целесообразным оказалось его получение из растительного сырья.

Действие морфина на организм связано с возбуждением опиоидных рецепто­ров, расположенных как в центральной нервной системе, так и в периферичес­ких тканях.

Стимуляцией центральных опиоидных рецепторов определяются следующие фармакологические эффекты морфина:

  • Анальгезия.
  • Эйфория — возникновение приятных ощущений и немотивированное сос­тояние свободы от тревог и проблем. При этом возникает чувство комфорта и устраняются чувства голода, жажды и т.п. Это является причиной развития ле­карственной зависимости — непреодолимого желания повторного приема мор­фина (морфинизм). У некоторых больных и здоровых людей, не испытывающих боли, может развиться ощущение беспокойства и разбитости, плохое самочув­ствие (дисфория).
  • Седативный эффект — состояние покоя, сонливость, нарушение способнос­ти к рассуждению (без утраты памяти) и поверхностный сон.
  • Противокашлевое действие вследствие угнетения кашлевого центра (к эф­фекту быстро развивается привыкание).
  • Угнетение дыхания связано в основном со снижением чувствительности ды­хательного центра к двуокиси углерода и зависит от дозы. Дыхание становится редким и глубоким при введении даже терапевтических доз морфина. В токси­ческих дозах развивается очень редкое поверхностное дыхание, вплоть до пол­ной его остановки (при отравлении морфином смерть наступает от паралича ды­хательного центра). Для восстановления дыхания используются антагонисты опиоидных рецепторов.
  • Миоз — сужение зрачков, являющееся характерным диагностическим при­знаком приема морфина. Возникает в результате возбуждения центра глазодви­гательного нерва. Привыкание в отношении миоза развивается медленно.
  • Брадикардия вследствие повышения тонуса центра блуждающих нервов.
  • Тошнота и рвота, усиливающиеся при движении — развиваются за счет сти­муляции рецепторов пусковой (триггерной) зоны рвотного центра, расположен­ной на дне IV желудочка мозга. Непосредственно рвотный центр морфин угнетает.
  • Влияние на продукцию гормонов. Повышение продукции пролактина, ан­тидиуретического гормона (вазопрессина), гормона роста, что связано со стиму­ляцией гипоталамических центров. Усиление выделения вазопрессина приводит к уменьшению диуреза. Снижение секреции гонадотропных гормонов, АКТГ. Снижается также секреция тестостерона и гидрокортизона.
  • Снижение температуры тела ниже нормы (вне зависимости от исходного уров­ня). Эффект связан с угнетением центра теплорегуляции в гипоталамусе и сни­жением теплопродукции. Гипотермия отчетливо проявляется при применении больших доз морфина.
  • Повышение тонуса скелетных мышц (преимущественно мышц-сгибателей и дыхательных мышц). Эффект реализуется на уровне спинного мозга.
  • Лекарственная зависимость (психическая и физическая) развивается при повторных приемах морфина. Желание повторного приема морфина сначала связано с вызываемой морфином эйфорией. Затем развивается физическая за­висимость, которая проявляется абстинентным синдромом. Явления абсти­ненции возникают при отмене морфина: сначала слезотечение, насморк, потли­вость, «гусиная кожа», затем беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, спине и др. Эти явления исчезают при прие­ме морфина.

Эффекты, вызванные возбуждением периферических опиоидных рецепторов:

• Стимуляция выделения гистамина приводит к расширению сосудов кожи и
конъюнктивы глаз, крапивнице. У больных бронхиальной астмой морфин может

вызвать бронхоспазм (повышение тонуса бронхов связано также с действием на опиоидные рецепторы бронхиальных мышц).

  • Снижение пропульсивной моторики желудка и кишечника, повышение тонуса сфинктеров кишечника, уменьшение секреции поджелудочной железы и выделения желчи (вследствие повышения тонуса сфинктера Одди и желчных протоков) нарушают продвижение содержимого по кишечнику и приводят к раз­витию обстипации (запора). Вследствие повышения тонуса гладких мышц жел-чевыводящих путей могут возникнуть спастические боли (колики).
  • Повышение под действием морфина тонуса мочеточников может вызвать приступ почечной колики, а повышение тонуса сфинктеров уретры может выз­вать задержку мочеиспускания.

К действию морфина при его повторном применении развивается привы­кание. При повторных приемах морфина снижается его анальгетическое дейст­вие и для получения прежнего эффекта приходится увеличивать дозу. Привыка­ние развивается и к некоторым другим эффектам морфина (к возникновению эйфории, угнетению дыхания). Практически не развивается привыкание к дей­ствию морфина на величину зрачка и желудочно-кишечный тракт. При постоян­ном приеме морфина развивается привыкание (толерантность) к его токсическо­му действию (угнетение дыхательного центра), поэтому у лиц с зависимостью к морфину высокие и даже смертельные дозы морфина не вызывают токсических эффектов. При прекращении приема морфина (например, во время лечения в стационаре) толерантность к морфину быстро исчезает и введение высокой, но прежде переносимой дозы морфина может вызвать смертельный исход.

Применяют морфин как болеутоляющее средство при выраженных болях, связанных с тяжелыми травмами, ожогами, такими заболеваниями как злока­чественные опухоли, инфаркт миокарда. Морфин применяют в анестезиологии для подготовки больных к операции (премедикации), а также при послеопера­ционных болях. Снимая сильные боли, морфин препятствует развитию болево­го шока. Морфин можно применять при почечной, кишечной коликах, связан­ных со спазмом гладких мышц, но поскольку морфин повышает тонус гладких мышц, в этих случаях его назначают вместе со спазмолитическими средства­ми (атропином, папаверином, но-шпой). Морфин применяют при остром оте^ ке легких.

Морфин вводят парентерально (внутривенно, подкожно) и внутрь в виде таблеток. Но поскольку морфин всасывается из желудочно-кишечного тракта не­достаточно хорошо, а также в значительной степени метаболизируется при пер­вом прохождении через печень, для достижения быстрого и выраженного дей­ствия его вводят парентерально.

Действие морфина развивается через 10-15 мин после введения под кожу и через 20-30 мин после приема внутрь (максимальная концентрация в плазме крови достигается через 10—30 мин после подкожного введения морфина и через 1—2 ч после приема внутрь). Действие однократной дозы продолжается 3—6 ч.

Морфин накапливается в наибольших концентрациях в хорошо кровоснабжа-емых органах (печень, легкие, селезенка). В скелетных мышцах морфин накап­ливается в меньшей степени, но вследствие большой общей массы они служат основным его резервуаром.

Морфин плохо преодолевает тканевые барьеры, однако при ацетилировании двух гидроксильных групп он превращается в активный метаболит — диацетил-морфин (героин), который значительно быстрее проникает через гематоэнцефа-лический барьер в ткани мозга, где оказывает анальгетический эффект. В мозге

диацетилморфин гидролизуется до моноацетилморфина и далее — до морфина. Слабое развитие у новорожденных гематоэнцефалического барьера приводит к высокому уровню поступления морфина в мозг и риску интоксикации с угнете­нием дыхания.

Наличие в молекуле морфина двух свободных гидроксильных групп позволяет ему легко конъюгировать с глюкуроновой кислотой. Морфин-6-глюкуронид об­ладает большей анальгетической активностью и действует несколько продолжи­тельнее, чем морфин. У больных с почечной недостаточностью может происхо­дить накопление активных метаболитов, что ведет к более продолжительной и выраженной анальгезии.

Значительная часть морфина превращается в полярные метаболиты, ко­торые затем быстро экскретируются почками (85%), 9-12% морфина выво­дится с мочой в неизмененном виде. Небольшая часть глюкуронидов морфи­на (7—10%) экскретируется с желчью и поступает в просвет желудка, откуда морфин может снова всасываться в кровь, или (при лечении отравления мор­фином) может быть удален (промыванием желудка слабым раствором калия перманганата).

Побочные эффекты морфина: тошнота, рвота, спазм гладких мышц, обстипа-ция, брадикардия, гипотония, урежение дыхания; при повторном применении -привыкание, лекарственная зависимость.

Морфин противопоказан при артериальной гипотензии, дыхательной недо­статочности, паралитических, спастических и обструктивных заболеваниях ЖКТ, гипертрофии простаты, при повышенном внутричерепном давлении, при бере­менности. Морфин не рекомендуют применять для обезболивания родов (воз­можно угнетение дыхательного центра у плода), у детей до 2 лет и лиц старше 60 лет, не назначают его кормящим матерям.

При остром отравлении морфином развивается коматозное состояние, редкое поверхностное дыхание, брадикардия, резко суживаются зрачки (диагностичес­кий признак интоксикации опиоидами), однако при асфиксии зрачки расширя­ются. Тяжелое отравление приводит к смертельному исходу вследствие останов­ки дыхания.

— При отравлении морфином основные мероприятия направлены на удаление морфина из организма (промывают желудок 0,05% раствором калия пермангана­та, который вызывает окисление морфина, и теплой водой со взвесью активиро­ванного угля, адсорбирующего морфин, а затем назначают солевое слабительное и активированный уголь, что препятствует всасыванию морфина) и на восста­новление дыхания (вводят внутримышечно или внутривенно антагонист опио-идных рецепторов налоксон). При глубоком угнетении дыхания проводят искус­ственную вентиляцию легких.

Омнопон — препарат, содержащий смесь алкалоидов опия — морфин, коде­ин, тебаин (алкалоиды фенантренового ряда), наркотин, папаверин (алкалоиды изохинолинового ряда). Омнопон близок по фармакологическим свойствам к морфину (содержит 48-50% морфина). Применяют по тем же показаниям, что и морфин. Вводят парентерально (подкожно, внутривенно). За счет папаверина об­ладает спазмолитическими свойствами, поэтому имеет преимущества перед мор­фином при болях, связанных со спазмом гладкомышечных органов (почечная, печеночная, кишечная колики).

Кодеин — производное фенантрена, алкалоид опия (0,5% концентрации). Для использования в качестве лекарственного средства кодеин синтезируется из морфина (метилированное производное). Кодеин обладает всеми свойствами

наркотических анальгетиков. По анальгетическому действию примерно в 10 раз слабее морфина. По сравнению с морфином, кодеин в большей степени угнетает кашлевой центр, поэтому его применяют чаще как противокашлевое средство (см. раздел 17.2 «Противокашлевые средства»).

^

Тримеперидин — синтетический наркотический анальгетик, производ­ное N-метилпиперидина (гидрохлорид-1,2,4-триметил-4-пропионилокси^4-фенилпиперидин), оригинальный отечественный препарат (М.Д. Машковский, В.И. Ищенко).

Тримеперидин по анальгетической активности в 2-4 раза уступает морфину, но в отличие от морфина в меньшей степени угнетает дыхательный центр (поэто­му может быть использован при беременности, для обезболивания родов и у де­тей), несколько повышает тонус и сократительную активность миометрия. В от­личие от морфина тримеперидин оказывает спазмолитический эффект (на мочеточники, бронхи) или менее выраженное спазмогенное действие (на кишеч­ник, желчевыводящие пути), в связи с чем может использоваться при почечных и печеночных коликах. Фармакокинетические параметры тримеперидина анало­гичны морфину.

Показания: выраженный болевой синдром (травмы, злокачественные новооб­разования, послеоперационный период и др.), подготовка к операции, обезболи­вание родов, почечная, кишечная и печеночная колики.

Побочные действия: тошнота, рвота, слабость, головокружение. Возможно развитие лекарственной зависимости. Противопоказания: дыхательная недо­статочность.

Фентанил — производное фенил пиперидина, полный агонист опиоиднмх рецепторов (в большей степени стимулирует ^-рецепторы). Фентанил в 100-400 раз активнее морфина (для получения такого же анальгетического эффекта требуются в 100-400 раз меньшие дозы фентанила), он также эффективнее мор­фина (устраняет боли при которых морфин неэффективен). Вследствие высокой липофильности фентанил быстро проникает в ткани мозга, но затем перераспре­деляется и накапливается в жировой ткани, где подвергается медленному мета­болизму. Фентанил по сравнению с другими наркотическими анальгетиками ока-

зывает очень быстрое (эффект наступает через 1-3 мин после внутривенного вве­дения) и кратковременное (20-30 мин) обезболивающее действие. Препарат при­меняют парентерально (внутривенно, внутримышечно) главным образом для быстрого обезболивания перед и во время хирургических операций, при инфарк­те миокарда, отдельно и в комбинации с нейролептиком дроперидолом (комби­нированный препарат Таламонал). Таламонал применяют для нейролепта-нальгезии (метод обезболивания с сохранением сознания при хирургических операциях), а также для снятия болей при инфаркте миокарда, при травмах и т.д. При таком сочетании дроперидол потенцирует обезболивающее действие фента-нила, а также устраняет у пациента чувство страха, тревоги, напряжения перед оперативным вмешательством.

Противопоказания и побочные эффекты фентанила соответствуют таковым морфина. Фентанил сильнее, чем морфин угнетает дыхательный центр, кроме того, после его применения возможна кратковременная ригидность (повышение тонуса) мышц грудной клетки.

Метадон — производное фенилгептиламина, сходное по эффектам с мор­фином, оказывает более слабое, но более продолжительное действие. Назнача­ют внутрь.

Привыкание и физическая зависимость развиваются значительно медленнее, чем при применении морфина. Абстиненция после прекращения приема метадо-на менее выражена (мягкая абстиненция), но более продолжительна, чем при от­мене морфина. Эти свойства метадона позволяют использовать его в ряде стран для детоксикации и поддерживающего лечения лекарственной зависимости к опиоидам, в частности к героину. Родственное метадону соединение левомета-дил ацетат (1-а-ацетил метадон), оказывает еще более продолжительное действие, моЬкет применяться внутрь один раз в 2-3 дня и является наиболее оптимальным препаратом для проведения детоксикации.

^

Бупренорфин относится к частичным агонистам ц-опиоидных рецепто­ров. По анальгетической активности в 20-30 раз превышает морфин и действует длительнее (6-8 ч). По эффективности сравним с морфином. Вводят парен­терально и сублингвально. При сублингвальном применении бупренорфина действие наступает через 25-35 мин и продолжается 8-12 ч (применяют для нео­тложной помощи при массовых травматических поражениях — оказывает проти­вошоковое действие, облегчает транспортировку пострадавших).

Пентазоцин — производное бензоморфана, синтетический наркотический анальгетик из группы агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов (агонист κ- и δ-рецепторов, антагонист µ-рецепторов). Анальгетические свойства обуслов­лены в основном стимуляцией κ-рецепторов. По анальгетической активности уступает морфину, но в меньшей степени угнетает дыхание. Так как пентазоцин не вызывает эйфорию (связана со стимуляцией µ-рецепторов), а может вызы­вать дисфорию, при его применении меньше риск возникновения лекарствен­ной зависимости. Поскольку пентазоцин проявляет свойства антагониста, он вытесняет морфин из связи с опиоидными рецепторами, обуславливая развитие абстинентного синдрома у лиц с физической зависимостью к наркотическим анальгетикам.

Препарат вводят парентерально (внутривенно, внутримышечно, подкожно) и внутрь. Хорошо всасывается при всех путях введения. Начало эффекта и его мак­симальная выраженность отмечаются, соответственно, через 2—3 мин и 15—30 мин

после внутривенного введения; через 15-30 мин и 30-60 мин после внутримы­шечного и энтерального введения. Продолжительность действия — до 3 ч.

Пентазоцин вызывает повышение давления в легочной артерии, при этом увеличивается преднагрузка на сердце, повышается работа сердца. Поэтому пре­парат не рекомендуют применять при инфаркте миокарда. Для пентазоцина характерны дисфория, галлюцинации, тахикардия, повышение артериального давления.

Препарат противопоказан при бронхиальной астме, черепно-мозговой трав­ме, эпилепсии, желчно- и мочекаменной болезни, недостаточности печени и по­чек. Ограничения к применению: беременность, грудное вскармливание, детс­кий возраст (до 1 года).

Буторфанол относится к группе агонистов-антагонистов опиоидных ре­цепторов (стимулирует к-рецепторы и является антагонистом u-рецепторов). При­меняется для премедикации перед хирургическими операциями, во время опера­ций и для послеоперационного обезболивания. В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание, меньше риск лекарственной зависимости. Так же как пентазо­цин, буторфанол повышает давление в легочной артерии и увеличивает работу сердца, в связи с чем его не рекомендуют применять при инфаркте миокарда. Вызывает такие же побочные эффекты, что и пентазоцин.

Агонистом к-рецепторов и антагонистом ц-рецепторов является также н а л -б у ф и н. По анальгетической активности близок к морфину, но меньше угнетает дыхание. В отличие от пентазоцина и буторфанола не влияет на гемодинамику, применяют для обезболивания при болевых синдромах, в том числе при инфарк­те миокарда. Продолжительность действия до 6 ч.

В качестве антагонистов наркотических анальгетиков используется н а л о к -сон (Наркан) и налтрексон. Эти препараты блокируют µ-, δ- и κ— рецепто­ры, поэтому устраняют как анальгезирующее действие наркотических анальгети­ков, так и вызываемую ими эйфорию, угнетение дыхания и другие эффекты.

Налоксон — производное фенантрена, полный конкурентный антагонист µ-, δ-, и κ— рецепторов.

Вводят внутривенно при интоксикации наркотическими анальгетиками для конкурентного вытеснения их из связи с дыхательным центром. Действует 2—4 ч. Устраняет не только угнетение дыхания, но и многие другие эффекты опиоидных анальгетиков, в том числе агонистов-антагонистов. Менее эффективен при пере­дозировке бупренорфина. Налоксон вызывает синдром абстиненции у лиц с ле­карственной зависимостью к опиоидам.

Налтрексон эффективен при приеме внутрь, действует до 24 ч. Уменьшает или предотвращает эффекты, вызываемые опиоидами. Снижает потребление алкого­ля. Используется при алкогольной зависимости, а также для предотвращения эй­фории, вызываемой опиоидами, при лечении наркомании.

^

Препараты различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия

Ацетаминофен (Парацетамол, Панадол, Тайленол, Эффералган) — ненар­котический анальгетик, производное пара-аминофенола, активный метаболит фе­нацетина. Обладает болеутоляющим и жаропонижающим действием. Противо­воспалительная активность отсутствует. Анальгетическое действие связано с ингибированием циклооксигеназы в ЦНС.

Используют препарат при головной боли, для снижения температуры при ли­хорадке, миалгии, невралгии, суставных болях. По эффективности ацетамино­фен сопоставим с ацетилсалициловой кислотой. В терапевтических дозах редко вызывает побочные эффекты. Однако токсическая доза ацетаминофена лишь в 3 раза превышает терапевтическую. При передозировке препарат оказывает гепа-тотоксическое действие, вызывая некроз клеток печени, что связано с образова­нием токсичного метаболита ацетаминофена — N-ацетил-п-бензохинонимина. С целью предупреждения развития токсических эффектов ацетаминофена в те­чение первых 12 ч после отравления вводят ацетилцистеин или метионин.

Клонидин (Клофелин) — а2-адреномиметик, используемый как антигипер-тензивное средство. Обладает выраженным анальгетическим действием, которое объясняют усилением нисходящих тормозных влияний (опосредуемых а2-адре-норецепторами) на проведение болевых импульсов в афферентных путях спин­ного мозга. Препятствует развитию вегетативных нарушений, вызванных болью. Как анальгетик используется для уменьшения боли при оперативных вмеша­тельствах, в послеоперационном периоде, при инфаркте миокарда, злокачествен­ных опухолях.

оЛАмитриптилин и имипрамин (Имизин) — трициклические антидеп­рессанты. За счет угнетения обратного нейронального захвата норадреналина и сёротонина активируют нисходящую антиноцицептивную систему, угнетающую передачу болевых импульсов на уровне спинного мозга. Эффективны главным образом при хронических болях. Используются при невралгии различной этио­логии, фантомных болях.

Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) и фенитоин (Дифенин) — б л о -каторы натриевых каналов, применяемые как противоэпилептические средства. Как анальгетики эффективны при невралгии тройничного нерва, со­провождающейся приступами сильных болей.

Габапентин также применяется как противоэпилептическое средство. Анальгетическое действие связано со стимуляцией ГАМК-ергической передачи в головном мозге. Как анальгетик применяют при мигрени, нейропатических болях.

Баклофен — агонист ГАМКв-рецепторов, применяется при болезненных мышечных спазмах, спастичности.

ь Кетамин (Кеталар) — производное фенциклидина, является неконкурент­ным антагонистом NMDA-рецепторов, обладает выраженным анальгетическим действием, применяется для общего обезболивания (диссоциативной анестезии, см. гл. 10 «Средства для наркоза»).

Азота закись применяется ингаляционно (см. п. 10.1 «Средства для инга­ляционного наркоза»), обладает выраженными анальгетическими свойствами, применяется для уменьшения болей при инфаркте миокарда, для обезболивания родов, в послеоперационном периоде.

Кроме того, некоторое анальгетическое действие оказывают антагонисты гис-таминовых Н,-рецепторов, например, дифенгидрамин (димедрол), а также сома-тостатин, кальцитонин.

^

Трамадол (Трамал) — центральный неселективный агонист и-, 8-, и к-ре-цепторов. Анальгетический эффект дополнительно опосредуется за счет влия­ния на адренергическую и серотонинергическую передачу (нарушается нейрональ-ный захват норадреналина и серотонина) в нисходящих антиноцицептивных путях, в результате чего усиливаются нисходящие тормозные влияния на про­ведение болевых импульсов на уровне спинного мозга. Трамадол по актив­ности уступает морфину. Анальгетическое действие практически не сопровожда­ется угнетением дыхания, снижением моторики желудочно-кишечного тракта, повышением тонуса мочевыводящих путей. В сравнении с морфином препа­рат обладает незначительным наркогенным потенциалом (меньше риск лекарст­венной зависимости), не входит в перечень наркотиков. Применяют препарат при послеоперационных болях и других болевых синдромах (при инфаркте мио­карда, злокачественных опухолях, травмах). Назначают парентерально, внутрь и ректально.

^

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) — большая группа соединений, обладающих противовоспалительным, анальгезирующим и жаропо­нижающим свойствами. Эти свойства НПВС связаны с их способностью нару­шать образование простагландинов Е2 и 12, которые являясь медиаторами воспа­ления, вызывают следующие эффекты:

  • расширяют артериолы, а также усиливают действие других медиаторов воспаления гистамина и брадикинина на проницаемость сосудов, это приводит к экстравазации плазмы, инфильтрации и отеку тканей;
  • повышают чувствительность болевых рецепторов (ноцицепторов) к бради-кинину, гистамину и некоторым другим веществам, которые являются медиато­рами боли;
  • простагландин Е2 оказывает стимулирующее действие на центр теплорегу-ляции в гипоталамусе и повышает температуру тела.

Простагландины Е2 и 12 образуются из арахидоновой кислоты. Происходит это следующим образом: сначала из арахидоновой кислоты под действием циклоок-сигеназы (ЦОГ), синтезируются циклические эндопероксиды, а из нестабильных циклических эндопероксидов далее образуются простагландины Е2, 12, другие простагландины и тромбоксан (рис. 14.2). НПВС ингибируют ЦОГ и таким обра­зом нарушают образование простагландинов Е2 и 12, что и определяет их основ­ные фармакологические эффекты: противовоспалительный, анальгезирующий и жаропонижающий.

В качестве противовоспалительных и болеутоляющих средств при артритах, миозитах, невритах используют разные НПВС, в том числе ацетилсалициловук кислоту (Аспирин), ибупрофен (Бруфен), диклофенак (Вольтарен) и некоторые

Рис. 14.2. Каскад арахидоновой кислоты.

5-НРЕТЕ — 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота; ПГЕ2, ПП2 , nrF2a — простагландины; ТхА2 -тромбоксан А2; ЛТА4 ЛТВ4, ЛТС4 ЛЮ4, ЛТЕ4 — лейкотриены (Из: Майский В.В. Фармакология с общей рецептурой. — М., 2002).

др., при этом используется противовоспалительное и анальгетическое свойства этих препаратов. Кроме того, как болеутоляющие средства НПВС (ацетилсали­циловую кислоту) применяют при головных болях, эффективны НПВС также при болях, связанных с менструациями. Подробнее об этих препаратах см. раздел «Нестероидные противовоспалительные средства» в гл. 33 «Противовоспалитель­ные средства».

В основном только как болеутоляющие средства используют метамизол-на­трий и кеторолак.

Метамизол-натрий (Анальгин) применяется при болях, связанных с вос­палительными процессами: миалгиях, невралгиях, артралгиях, при головной боли, болях, вызванных менструациями, вводят внутрь и парентерально. Входит в со­став комбинированного препарата Баралгин (Спазмалгин), который кроме мета-мизола содержит вещества спазмолитического действия питофен и фенпивери-йия бромид. Препарат применяется при болях, связанных со спазмом гладких мышц (почечная, печеночная, кишечная колика), вводят внутривенно или внут­римышечно. При систематическом применении метамизол может вызвать лей­копению, возможен агранулоцитоз, в связи с чем его применение ограничено, препарат не рекомендуется принимать длительно.

Кеторолак (Кетанов) обладает выраженной анальгетической активностью, но оказывает меньшее по сравнению с другими НПВС противовоспалительное действие. Кеторолак хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, при введении внутрь биодоступность составляет 80—100%. Применяют кеторолак внутрь и парентерально для купирования послеоперационных болей (в качестве альтернативы опиоидным анальгетикам), а также при болях, вызванных травмами, при опухолевых заболеваниях и др. Показан при невралгии тройничного нерва.

Кеторолак при длительном применении вызывает побочные эффекты, харак­терные для других НПВС: изъязвление слизистой оболочки желудка и двенадца­типерстной кишки (в связи с угнетением синтеза простагландинов Е2 и 12, обла-

дающих гастропротекторным действием, см. раздел 30.4), нарушение функции почек (в связи с угнетением синтеза простагландинов Е2 и 12 нарушение фильт­рации в почечных клубочках) и др. Подробнее о побочных эффектах НПВС см. раздел «Нестероидные противовоспалительные средства» в гл. 33 «Противо­воспалительные средства».

^

Наркотические анальгетики Взаимодействующий препарат (группа препаратов) Результат взаимодействия
Наркотические анальгетики Дроперидол Потенцирование анальгетического эффекта — нейролептаналгезия
Атропин Уменьшение анальгетической эф­фективности морфина, уменьшение тошноты и рвоты
Закись азота Потенцирование влияния на мы­шечную ригидность
Трициклические антидепрессанты и препараты, угнетающие ЦНС Потенцирование угнетения дыха­тельного центра

^

Международное непатентован­ное название Патентованные

(торговые)

названия

Формы выпуска Информация для пациента
Морфина гидрохлорид (Morphini hydrochloridum) Долтард, Морфилонг Ампулы и шприц-тю­бики по 1 мл 1 % раст­вора для инъекций

Таблетки-депо по 0,01, 0,03, 0,06, 0,1 или 0,2 г

Применять подкожно или внут­ривенно по 1 мл; У онкологических больных (дли­тельно) внутрь, не разжевывая; 0,2-0,8 мг/кг каждые 12 ч; При сильных послеоперацион­ных болях, инфаркте, травмах -внутрь 20 мг (пациентам до 70 кг), или 30 мг (свыше 70 кг) каж­дые 12 ч
Тримеперидин

(Trimeperidi-

num)

Промедол Ампулы и шприц-тю­бики по 1 мл 2% или по 2 мл 1% раствора для инъекций Применяется подкожно или внут­ривенно по 1-2 мл при сильных болях
Фентанил (Phentanylum) 0,005% раствор для инъ­екций в ампулах по 2 мл или во флаконах по 10 мл Применение для премедикации: внутримышечно по 0,05—0,1 мг вместе с 2,5—5 мг дроперидола за 30 мин до операции, внутри­венно капельно по 0,1—0,25 мг вместе с 5-12,5 мг дроперидола, в послеоперационном периоде внутримышечно — 0,05—0,1 мг; детям — 0,002 мг/кг. Для нейро-лептанальгезии — внутривенно 0,2—0,6 мг (введение повторяют через каждые 20 мин).

Окончание таблицы

1 2 3 4
Для купирования боли при ин­фаркте миокарда — 0,1 мг вмес­те с 5 мг дроперидола(в течение 3 мин)
Пентазоцин (Pentazocinum) Фортрал, Фортвин Таблетки по 0,05 г. Ампулы по 1 мл 3% раст­вора для инъекций Применять внутрь, взрослым по 50 мг 3—4 раза в день перед едой, при необходимости разовую дозу увеличивают до 100 мг; макси­мальная суточная доза внутрь -350 мг.

Парентерально взрослым — 30— 45 мг, при необходимости по­вторное введение через 3-4 ч, детям от 1 года до 6 лет из расче­та 1 мг/кг в сутки. Внутривенно взрослым 30 мг, при необходи­мости повторное введение через 2-3 ч, детям — не более 0,5 мг/кг в сутки

Налоксона гидрохлорид (Waloxoni hydrochloridum) Налкан, Наркан Ампулы по 1 мл 0,4% раствора для инъекций; в упаковке 10 шт. Вводить подкожно, внутримы­шечно, внутривенно — по 1 мл (при необходимости каждые 2— 3 мин); детям — по 5—10 мкг/кг



Источник: medznate.ru


Добавить комментарий